Edukad uued teadusgrandid
2022. aasta alguses alustas TÜMRI-s viis uut teadusgranti. Grantide vastutavad täitjad on Priit Väljamäe, Angela Ivask, Rita Hõrak, Indrek Teino (artikli päises oleval pildil vasakult paremale) ja Mariliis Klaas.
Siinkohal tutvustame kõiki viit uut projekti ja nende vastutavaid täitjaid:
Hiljuti riikliku teaduspreemia saanud TÜ üldise ja mikroobibiokeemia kaasprofessor Priit Väljamäe projekt "Lüütilised polüsahhariid monooksügenaasid tõrksate polüsahhariidide lagundamises" keskendub tõrksate polüsahhariidide, tselluloosi ja kitiini, ensümaatilisele lagundamisele.
Töögrupi uuringud on fokuseeritud hiljuti avastatud ja suurt potentsiaali omavatele ensüümidele, lüütilistele polüsahhariid monooksügenaasidele (LPMOd). Kuna LPMOde kosubstraadiks olev vesinik peroksiid on nö kahe teraga mõõk, olles ühest küljest LPMO-de tööks hädavajalik, kuid teisest küljest ka surmav, siis uuritakse lisaks tõrksate polüsahhariide lagundamisele ka LPMOde inaktivatsiooni (surma) taga olevaid molekulaarseid mehhanisme.
Projekti tulemusena loodetakse välja selgitada „LPMOde elupäevi loendava kella“ toimimise mehhanism ja leida ka võimalusi LPMOde eluea pikendamiseks. Omades kontrolli LPMOde stabiilsuse loodavad teadlased välja töötada ensüümide segu tõrksate polüsahhariidide efektiivseks lagundamiseks.
TÜ geneetika professor Angela Ivask soovib oma projektiga "Bakterite stressivastused ja adaptatsioon antimikroobsetel pindadel ning nende roll antibiootikumiresistentsuse kujunemisel" teada saada, milliseid stressivastuseid bakterites võib esile kutsuda mikroobivastaste ainete kasutamine ning seda, kas tekkinud stressivastused võiksid ka viia antimikroobse resistentsuse ning kitsamalt antibiootikumiresistentsuse sagenemisele.
Teema on hetkel aktuaalne, sest mikroobivastaste ainete – desinfektantide, pinnatöötluste jne hulk järjest kasvab, aga samas on teada, et mikroobivastases töötluses ellu jäänud bakterid kogevad olulist stressi. Siin projektis püütaksegi aru saada, milline on täpselt sellistes bakterirakkudes tekkinud stress ning milliste tagajärgedeni võib see viia bakteripopulatsioonis. Projekti käigus uuritakse kõige sagedamini turul olevates toodetes kasutatud ning ka mõnede nende endi poolt välja töötatud uudsete mikroobivastaste ainete stressi tingimustes bakterite vahel toimuvat geneetilise materjali ülekannet, mutatsioonide sagenemist ning bakterite eluvormide muutumist. Tulemused on olulised, et mõista mikroobivastaste ainete pikaajalisemaid mõjusid ning tuvastada sellised ained, mille kasutamise juures oleks mittesoovitav mõju, näiteks resistentsuste levik või tekkimine, kõige väiksem.
Projekti lõpuks loodetakse ühelt poolt anda üldpildi bakterites toimuvatest stressivastustest mikroobivastase töötluse järgselt, aga teisalt pakkuda välja antimikroobseid lahendusi, mille pikaajalised mõjud oleksid vähimad. "Parim mikroobivastane töötlus on selline, mis võimalikult kiiresti võimalikult palju mikroobe kasutusalalt hävitab ning võimalikes ellujäänud mikroobides olulisi stressivastustega seotud füsioloogilisi muutusi ei põhjusta," ütleb professor Ivask.
Rita Hõrak, TÜ geneetika kaasprofessor uurib oma projekis, "Kromosomaalsete toksiin-antitoksiin süsteemide osalus faagivastases kaitses", kuidas kaitseb bakter end viirus- ehk faaginakkuse eest. Spetsiifilisemalt soovitakse selgitada kas ja kuidas osalevad faagivastases kaitses bakteri genoomides leiduvad profaagid ja potentsiaalselt letaalsed toksiin-antitoksiin geenipaarid.
Projekti lõpuks plaanib uurimisgrupp saavutada järgmised tulemused:
- luua keskkonnaproovidest eraldatud kollektsiooni bakteriofaagidest (sisaldab vähemalt 50-100 faagi), mis suudavad nakatada nende kasutatavat mudelorganismi – mullabakterit Pseudomonas putida;
- selgitada nelja P. putida genoomis leiduva profaagi rolli faagivastases kaitses;
- tuvastada, kas P. putida kromosomaalsed toksiin-antitoksiin lookused osalevad faagivastases kaitses;
- uurida profaagides leiduvate toksiin-antitoksiin süsteemide mõju profaagide stabiliseerimisele.
TÜMRI rakubioloogia teadur Mariliis Klaas on vastutav täitja enda uues projektis "Rakuvälise maatriksi ja makrofaagide vastastikused interaktsioonid Dupuytreni haiguse patoloogias". Dupuytreni haigus on peopesa laialt levinud krooniline fibroosne haigus, millel puuduvad tänapäevased ravimeetodid.
Antud uurimisprojekti tulemusel saadud teadmised võimaldavad avastada uusi ravimite märklaudu, mida saab kasutada Dupuytreni haiguse, aga ka teiste fibrootiliste haiguste vastase teraapia väljatöötamiseks.
Haiguse tekkemehhanismi pole siiani täpselt kirjeldatud, aga Marilis Klaasi töö hüpotees on, et rakuvälise maatriksi ja makrofaagide vastastikused interaktsioonid mängivad olulist rolli makrofaagide fenotüüpilisel diferentseerumisel ja fibrootilise haiguse väljakujunemisel. Projekti eesmärgiks on iseloomustada muutusi Dupuytreni koe rakuvälises maatriksis ning uurida, millised molekulid ja kuidas mõjutavad sinna kogunenud makrofaage soodustama põletiku teket.
Hiljuti Helsingi Ülikooli järeldoktorantuuri suundunud ning TÜMRI-s rakubioloogia teaduri ametit pidav Indrek Teino juhib uut projekti "Adenosiini metüleerimine mRNA-l positsioonis N6 toetab dopamiini neuronite elulemust – uudsed madalmolekulaarsed ühendid Parkinsoni tõve raviks".
Käesolev projekt püüab selgitada mRNA metüleerimise rolli Parkinsoni tõves. Täpsemalt öeldes uurib Teino, kuidas erinevad madalmolekulaarsed mRNA metüleerimist mõjutavad ühendid võivad toetada dopamiinineuronite elulemust erinevates Parkinsoni loommudelites. Needsamad ühendid on tulevikus ka potentsiaalsed ravimid.
Grandi lõpuks usub Teino oma uurimisgrupi olevat sellises järgus, et edasiseks ravimiarenduseks on leitud uusi ühendeid kui ka kindlaks tehtud nende toimemehhanismid.
Kõikide ülalmainitud projektide annotatsioonid Eesti Teadusinfosüsteemist (ETIS):
"Personaalse uurimistoetuse stardigrant (PSG)" projekt PSG737 (ETIS)
Fibroossed haigused on väga laialt levinud ja raskesti ravitavad haigused maailmas. Dupuytreni haigus on sagedasti esinev krooniline peopesas tekkiv fibroosne haigus, mille käigus toimub nahaaluse koe paksenemine, mis põhjustab püsivat sõrmede kõverdumist. Haiguse põhjus ei ole teada, samuti pole haiguse varajase staadiumi pidurdamiseks ravi. Käesoleva projekti eesmärk on avastada uusi potentsiaalseid ravimite märklaudu Dupuytreni haiguse raviks. Selleks on oluline iseloomustada immuunrakkude makrofaagide ja rakuvälise maatriksi komponentide omavahelisi interaktsioone, mis võivad olla olulised haiguse patoloogias. Kasutades tänapäevaseid suure läbilaskevõimega tehnoloogiaid kombinatsioonis funktsionaalsete katsetega koekultuuris iseloomustame molekulaarseid mehhanisme, mis on olulised fibroosi protsessis. Projektis saadud teadmised võimaldavad töötada välja ravimeid Dupuytreni haiguse raviks..
"Personaalse uurimistoetuse rühmagrant (PRG)" projekt PRG1496 (ETIS)
Projekti fookuses on antimikroobsete materjalidega töödeldud bakterites indutseeritud stressirajad ja füsioloogilised vastused ning viimaste mõju bakterite antibiootikumiresistentsuse kujunemisele. On hästi teada, et vastusena ebasobivale keskkonnale indutseerivad bakterid mitmeid stressivastuseid, mis viivad enamasti kõrgenenud vastupidavusele stressi algeks olnud keskkonnatingimuse vastu, ent võivad samal ajal võimaldada ka bakteriraku üldisemat vastupidavust, nt antibiootikumidele. Antud projektis kasutame viite erineva toimemehhanismi ja -ajaga mikroobivastast materjali ning uurime neil materjalidel ellujäänud bakterites muudatusi nende geeniekspressiooni ja füsioloogia (nt eluvorm, membraanide koostis) tasemel, samuti muutusi nende geneetilises materjalis. Viies saadud andmed kokku pindadel püsma jäänud bakterite antibiootikumiresistentsuse profiiliga loodame anda tervikpildi antimikroobsete materjalide võimalikust mõjust antibiootikumiresistentsete bakterite kujunemisele.
"Personaalse uurimistoetuse järeldoktori toetus (PUTJD)" projekt PUTJD1101 (ETIS)
Parkinsoni tõbi (PD) on neurodegeneratiivne haigus, mille jooksul spetsiifilised närvirakud ehk keskaju dopamiini neuronid känguvad ning lõpuks surevad. Kuna saadaval olevad ravimid ainult leevendavad sümptomeid, on vajadus uute ja efektiivsemate ravimite järgi suur. Olgugi, et PD põhjused pole lõpuni selged, viitavad hiljutised teadustulemused muutustele spetsiifilises mRNA modifikatsioonis – adenosiini metüleerimine positsioonis N6 (m6A). Professor Mart Saarma töögrupp on testinud uudseid ühendeid, mis suurendavad m6A taset rakkudes. Eelkatsete tulemusena on leitud, et antud ühendid päästavad dopamiini neuronid surmast neid regenereerides ning parandavad PD mudeli rottide motoorikat. Sellest tulenevalt on käesoleva projekti eesmärgiks selgitada m6A toimemehhanisme dopamiini neuronite elulemuse tõusule. Lisaks töötame välja uusi ühendeid ja hindame nende omadusi, et pakkuda uusi juhtmolekule edasiseks ravimiarenduseks.
"Personaalse uurimistoetuse rühmagrant (PRG)" projekt PRG1431 (ETIS)
Bakterite kromosoomides on arvukalt toksiin-antitoksiin süsteeme (TAS’e), mis kodeerivad kasvu inhibeerivat toksiini ja selle toimimist takistavat antitoksiini. Kuigi TAS’e on seostatud bakterite stressitaluvuse, muu hulgas antibiootikumitaluvuse, suurendamisega, on viimased uuringud TAS’ide rolli stressitaluvuses kahtluse alla seadnud. Ka meie uuringud on näidanud, et TAS’ide mõju bakteri kohasusele on pigem negatiivne kui positiivne. Sestap jääb mõistatuslikuks, miks on kulukad TAS lookused bakterite kromosoomides säilinud? Käesolevas projektis testime hüpoteesi, et kromosomaalsed TAS’id osalevad bakterite ja faagide vahelises võidurelvastumises. Uurime, kas kromosomaalsed TAS’id kaitsevad bakterit faagide eest ja kas faagide genoomides leiduvad TAS’id stabiliseerivad bakteri kromosoomi integreerunud profaage. Saadud tulemused aitavad nii selgitada senini mõistatuslike kromosomaalsete TAS’ide rolli kui ka mõista bakteri faagivastaseid mehhanisme.
"Personaalse uurimistoetuse rühmagrant (PRG)" projekt PRG1540 (ETIS)
Struktuursed polüsahhariidid - tselluloos ja kitiin - kätkevad endas tohutut taastuvsüsiniku varu. Nende ensüüm-vahendatud väärindamine pakub rohelist ja jätkusuutlikku alternatiivi traditsioonilisele, nafta kasutamisel põhinevale tööstusele. Paraku muudab tselluloosi ja kitiini kristalliline ehitus nad ensüümidele raskesti lagundatavaks. Efektiivne lagundamine on saavutatav ainult erinevate ensüümide koostoimes. Optimaalsete ensüümsegude väljatöötamine eeldab aga üksikute ensüümide toimemehhanismide põhjalikku tundmist. Hiljuti avastatud, lüütilised polüsahhariid monooksügenaasid (LPMOd) on kindlustanud endale koha kaasaegsetes kommertsiaalsetes ensüümsegudes. Paraku on meie senised teadmised nende ensüümide stabiilsusest ja mehhanismist puudulikud ning see ei võimalda nende potentsiaali täielikku kasutamist. Käesoleva projekti peamiseks eesmärgiks ongi selle lünga täitmine läbi süvaarusaama loomise LPMOde mehhanismi, stabiilsuse ja teiste ensüümidega koostoime kohta.
Päises kasutatud foto autor: Andres Tennus / Tartu Ülikool
